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近日，南京理工大学化学与化工学院易文斌教授课题组在国际化学类顶级期刊《德国应用化学》（Angewandte Chemie）上发表了题为《General Access to N-CF3 Secondary Amines and Their Transformation to N-CF3 Sulfonamides》（N-CF3仲胺的通用合成方法及其磺酰胺化反应）的研究论文。化学与化工学院博士研究生王雷秉、硕士生导师王杰平为本文共同第一作者，易文斌教授和硕士生导师王杰平分别为第一和第二通讯作者。南京理工大学为该项工作的唯一完成单位。
相比于氮-甲基（N-CH3）取代物，氮-三氟甲基（N-CF3）化合物通常会表现出更高的亲脂性、代谢稳定性，以及更低的碱性，适用于医药化工和功能材料等领域。然而目前将CF3与N结合的方法十分有限，其中N-CF3仲胺与N-CF3磺酰胺的简便且底物广泛的合成策略尚未见报道。N-CF3仲胺作为含能材料及药物改性的重要构建砌块，由于其极易发生水解转化为异氰酸酯，普通的柱色谱分离技术并不适用，导致合成及分离上受到严重阻碍。此外，磺酰胺药物是最大的一类抗菌药物，被世界卫生组织列为“高度重要的抗菌药物”，然而，受到磺酰基吸电子性的影响，缺电子状态下的N位点很难被三氟甲基化。因此开发有效的合成N-CF3仲胺及磺酰胺的方法显得十分迫切。
为了解决这些问题，易文斌教授课题组设计了一种新型的氟化氢（HF）产生策略——由三乙基硅烷（Et3SiH）与氟化银（AgF）组成的氧化还原体系，并进行了机理研究。该体系副产物为银单质与三乙基氟硅烷（Et3SiF），在过滤及减压条件下即可除去。这种温和、绿色的HF源与由异硫氰酸酯（R-NCS）和氟化银产生的二氟甲基亚胺（R-N=CF2）加成得到相应的N-CF3仲胺。反应转化率极高，只需过滤及减压蒸馏就可获得纯产物，巧妙地解决了合成难、分离难的问题。同时展现出了极强的官能团兼容性，不仅有能耐受强吸电子基、强供电子基的芳香族产物，相对不稳定的脂肪族产物也可轻松获得，还能以克级规模放大。该工作是关于通用合成N-CF3仲胺的首次报道。
在建立了仲胺的合成方法后，研究小组将其作为砌块并对N-CF3磺酰胺的构建进行了研究。由于三氟甲基的强吸电性与位阻导致了N-H键的惰性而难以活化，发现使用磺酰溴与AgOTf原位生成高活性的RSO2-OTf是该反应的关键，该类混酸酐是很好的磺酰化试剂。其与N-CF3仲胺构建了N-S键，并合成了一系列N-CF3磺酰胺化合物，包括类药物分子苯佐卡因和磺胺甲噁唑，这也是首个通用的合成N-三氟甲基磺酰胺的方法。
该工作得到了多个国家专项和国家自然科学基金项目的支持。
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转载来源：https://zs.njust.edu.cn/a3/8e/c8854a304014/page.htm
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