温州医科大学研究生，温州医科大学研究生院
α/βKlotho共受体同时参与成纤维细胞生长因子(FGF)激素(FGF19、FGF21和FGF23)及其同源细胞表面FGF受体(FGFR1-4)，从而稳定内分泌FGF-FGFR复合物。然而，这些激素仍然需要硫酸肝素(HS)蛋白聚糖作为额外的辅助受体来诱导FGFR二聚化/激活，从而引发其必需的代谢活性。
2023年6月7日，温州医科大学李校堃、陈高帜及Moosa Mohammadi共同通讯在Nature在线发表题为“Structural basis for FGF hormone signalling”的研究论文，该研究揭示了FGF激素信号传导的结构基础。该研究推翻了目前对称的FGFR二聚化范式，并为合理发现FGF信号传导调节剂作为人类代谢疾病和癌症的治疗药物提供了蓝图。
另外，2018年1月17日，温州医科大学李校堃及Moosa Mohammadi共同通讯在Nature在线发表题为“α-Klotho is a non-enzymatic molecular scaffold for FGF23 hormone signalling”的研究论文，该研究展示了由α-klotho的胞外结构域、FGFR1c配体结合结构域和FGF23组成的1:1:1三元复合物的原子结构。在这个复合体中，α-klotho同时通过D3结构域拴住FGFR1c，通过C末端尾部拴住FGF23，从而实现FGF23-FGFR1c的接近性并赋予稳定性。稳定三元复合物的二聚化和受体激活仍然依赖于硫酸肝素的结合，硫酸肝素是旁分泌FGF信号传导的强制性辅助因子。α-klotho的结构与其声称的糖苷酶活性不相容。因此，shed α-klotho作为一种按需非酶支架蛋白，促进FGF23信号传导。
哺乳动物成纤维细胞生长因子(FGF)家族由18个含有β-三叶草同源结构域的多肽组成，分为5个旁分泌亚家族和1个内分泌亚家族。旁分泌亚家族控制胚胎发育过程中的多个事件，而内分泌亚家族成员(FGF19、FGF21和FGF23)是调节胆汁酸、脂质、葡萄糖、维生素D和矿物质离子稳态的激素。FGF激素是治疗一系列代谢性疾病的有希望的靶点，包括II型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、胆汁酸腹泻、肾性磷酸盐消耗紊乱和慢性肾病。FGFs通过结合、二聚化从而激活单通道跨膜FGF受体酪氨酸激酶(FGFR1-4)来调节其作用。典型FGFR的细胞外区域包含三个免疫球蛋白(Ig)样结构域(D1, D2和D3)。
D2、D3和短D2 – D3连接体对于配体结合和受体二聚化是必要的和充分的。在FGFR1-FGFR3中，两个互斥外显子(称为“b”和“c”)的选择性剪接改变了这三种FGFR D3结构域内主要配体结合位点的组成，有效地将主要FGFR亚型的数量扩大到7种(即FGFR1b-3b、FGFR1c-3c和FGFR4)。
旁分泌型FGFR依赖硫酸肝素(HS)糖胺聚糖作为一种强制性的辅助受体来稳定地结合和二聚化它们的同源FGFR。HS是HS蛋白聚糖(HSPGs)的线性聚糖链，在所有组织的细胞外基质中大量表达。根据2:2:2 FGF2-FGFR1c-HS二聚体的晶体结构，HS同时结合旁分泌FGF和FGFR的HS结合位点，从而增强FGF – FGFR的接近性。在此过程中，HS增强了1:1的FG-FGFR结合亲和力；加强了两个1:1配合物之间的相互作用，产生了双重对称的2:2二聚体。细胞外FGFR二聚化促进胞内激酶结构域的热力学弱不对称复合物的形成，该复合物介导环酪氨酸转磷酸化，从而激活激酶和细胞内信号传导。
HS促进1:2:1:1不对称FGF23-FGFR-αklothoh-HS的形成（图源自Nature）
FGF激素的HS结合位点在组成和构象上都与旁分泌FGF的结合位点不同，显著削弱了它们对HS28的亲和力。因此，FGF激素在细胞外基质中避免被HSPGs捕获，并可以进入循环。此外，由于FGF激素的关键受体结合残基被取代，FGF激素对FGFR的亲和力较弱。虽然这些结构和生化特性赋予了激素的作用模式，但它们使得HS不足以使内分泌FGF结合FGFR并诱导受体二聚化。事实上，为了弥补这些缺陷，FGF激素已经进化成绝对依赖αKlotho或βKlotho作为额外的信号传导辅助受体。
该研究解决了三种不同的1:2:1:1 FGF23-FGFR – αkloho-HS四元复合物的冷冻电镜结构，其“c”剪接亚型为FGFR1（FGFR1c），FGFR3（FGFR3c）或FGFR4作为受体成分。这些结构在基于细胞的受体互补和异源二聚化实验的支持下，揭示了单个HS链可以使FGF23及其初级FGFR在1:1:1的FGF23-FGFR-αKlotho三元复合物中共同募集一个单独的次级FGFR分子，导致不对称受体二聚化和激活。然而，αKlotho不直接参与募集二级受体/二聚化。此外，受体二聚化的不对称模式适用于仅以HS依赖方式发出信号的旁分泌FGFs。该研究推翻了目前对称的FGFR二聚化范式，并为合理发现FGF信号传导调节剂作为人类代谢疾病和癌症的治疗药物提供了蓝图。
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06155-9
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