数据结构 考研，数据结构考研真题
防走失，电梯直达
来源：DeepMind
一个“蛋白质宇宙”诞生了。2021年7月刚推出之际，AlphaFold数据库拥有35万个蛋白质预测结构，如今这个数据达到了2.14亿个，库容翻了610倍。
记者 | 孙滔
审校 | clefable
7月28日，DeepMind公布的这个蛋白质数据库已经囊括了几乎所有地球生物物种，包括动物、植物、细菌、真菌等等，据《自然》官网报道，DeepMind的合作方、欧洲分子生物学实验室的欧洲生物信息学研究所 （EMBL-EBI）称，在超过2.14亿个预测结构中，约35%与实验确定的蛋白质结构一样高度准确，另外45%的预测结构也到达了很高的可信度，能用于后续多种研究和应用。
从建立之初，这个数据库就是免费开放的，如今已成为科学家的必备工具。据EMBL-EBI数据，迄今已有超过1000篇科学论文引用了AlphaFold数据库，来自190个国家的50多万名研究人员访问过该数据库，查看了超过200万个蛋白质结构。目前，DeepMind测定的这些蛋白质结构也被整合到其他的公共数据库中，将为数百万研究人员的日常工作提供参考。
相比于1年前，AlphaFold数据库中的蛋白质结构数据量增加了600多倍，涵盖了物种也达到了100万种（图片来源：DeepMind）
AlphaFold数据库就是蛋白质结构的“谷歌搜索”，要认识某个蛋白质结构只需在数据库搜索可立即获得结果，这可以让科学家能够集中精力加快实验研究。按照DeepMind创始人、首席执行官德米斯·哈萨比斯（Demis Hassabis）的看法，这是迄今为止人工智能系统在推进科学发展中做出的最大贡献。他在DeepMind的官方博客中称，从抗击疾病到开发疫苗，AlphaFold已经取得了令人难以置信的进展，而这只是开始。
2亿个数据有什么用
从科研人员对该数据库的热情就可以想见其对科学研究的价值，仅DeepMind在《自然》杂志上发表的2篇论文已被引用超过4000次。可以说，AlphaFold实现了AI在生命科学领域的雄心。斯克利普斯研究所创始人埃里克·托普（Eric Topol）的看法是，AlphaFold是AI在生命科学领域取得的唯一的重大进展，以前确定一个蛋白质的三维结构需要数月或数年，现在只需要几秒钟。
托普说，AlphaFold已经加速并促成大规模的蛋白质结构被破解，包括核孔复合体的结构，“我们可以期待每天都有更多的生物之谜被揭示”。事实上，按照哈萨比斯的说法，这个数据库的价值可以覆盖从了解疾病到保护蜜蜂，从解决生物学难题到深入研究生命起源本身，对解决一些重要的问题，例如可持续发展、燃料问题、粮食不安全和被忽视的疾病等，都将产生重大的影响。
该数据库已经在疟疾的治疗中发力了。今年5月，牛津大学的生物化学教授马修·希金斯（Matthew Higgins，从事疟疾研究）领导的研究团队宣布，他们已经使用AlphaFold帮助确定了一种来自疟原虫的关键蛋白质的结构，并找出能阻止疟原虫传播的抗体可能结合的位置。
希金斯在接受《卫报》采访时称，他们之前采用蛋白质晶体学技术来计算这种分子结构，但多年来一直没有取得突破，因这种蛋白质的结构动态性强并且会到处移动，而在将AlphaFold预测的结构模型与实验数据结合后，他们顺利地解决了这一难题。他们准备将最新的研究成功用于设计优化的疫苗，以诱导感染者产生最有效的、能阻断疟疾传播的抗体。
目前借助于AlphaFold，已经发表的蛋白质结构（图片来源：DeepMind）
而环境研究，也会因为这一数据库而受益。据《卫报》，英国朴茨茅斯大学的结构生物学教授兼酶创新中心（CEI）的主任约翰·麦吉汉（John McGeehan）正在使用AlphaFold来识别自然界中的酶的结构，以期找到能消化和回收塑料的酶。他们已经发现了从未见过的三维的蛋白质结构具有分解塑料的功能。
DeepMind表示，该公司在与其他机构和组织合作时，会优先考虑最富社会效益的项目。他们与被忽略疾病药物研发组织（DNDI）合作，帮助推进利什曼原虫病（Leishmaniasis）、南美锥虫病等严重影响贫困地区的疾病的治疗，以及对世界卫生组织（WHO）列为优先研究项目中的关键蛋白质结构进行预测，包括麻风病和血吸虫病等。
从量变到质变
如果把AlphaFold看作一个人，它大概会是成长飞速的天才少年。
DeepMind隶属于谷歌的母公司Alphabet，击败了传奇围棋选手李世石的AlphaGo亦为其旗下产品。2016年，击败李世石后不久，DeepMind成立了针对“蛋白质折叠问题”的研究团队。到2018年，DeepMind首次公开了AlphaFold的预测结果，其成果发表在《自然》上。
2020年11月30日，AlphaFold2以巨大优势在国际蛋白质结构预测竞赛（CASP）中一举夺魁，其预测的蛋白质结构已达到原子精度，可与实验测得的结构相媲美。要知道，多年来，科学家只能通过核磁共振、X射线和冷冻电镜技术来确定蛋白质的结构。他们需要为了一个蛋白质结构反复试验，其间花费了数年时间和巨额费用。2005年，《科学》杂志在创刊125周年之际将预测蛋白质结构列为125个最具挑战性的科学问题之一。因此，AlphaFold的这次胜利被视为解决了50年来生物学领域的一个重大挑战。
在中等难度的蛋白结构预测中，AlphaFold连续两年夺冠，今年更是取得了将近90分的GDT成绩。来源：DeepMind
到了2021年，DeepMind决定把AlphaFold的力量交到世界手中，于是在当年的7月15日在《自然》上开源了AlphaFold的代码以及60页的详细补充信息。
就在1周后，DeepMind在《自然》上又发表了对整个人类蛋白质组的结构预测结果，且使当时已知的高置信度蛋白质结构的数量增加了一倍。与此同时，DeepMind还联合EMBL-EBI推出了AlphaFold数据库，其中囊括了人类蛋白质组以及另外20种模式生物体内超过35万个蛋白质结构。
而又于11月，DeepMind又更新了AlphaFold2的源代码，以解读多链蛋白质复合物，这显著提高了预测蛋白质之间相互作用的准确性。2022年，AlphaFold数据库迎来了库容的数量级增长。这个“蛋白质宇宙”就拥有了独一无二的强大力量。
更高的期待
当然这个数据库并非万能，科学家有更高的期待。
伦敦帝国理工学院教授基思·威尔逊（Keith Willison）称，AlphaFold在蛋白质折叠方面仍有问题需要解决。AlphaFold只能基于已知实验数据进行预测，但对于无法折叠成稳定3D结构的蛋白质就无能为力了，这些蛋白质通常具有不稳定和不可预测的折叠模式。
伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校计算生物学家彭健称，AlphaFold可以帮助科学家重新评估以前的研究，以更好地了解疾病是如何发生的。不过他提示说，对于具有相关信息但认识不足的罕见蛋白质，AlphaFold的预测质量也可能不那么高了。
哥伦比亚大学系统生物学家穆罕默德·库莱希（Mohammed AlQuraishi）在接受据《麻省理工科技评论》采访时称，许多蛋白质会受基因突变和自然等位基因的影响，但它们的结构会如何改变，这个数据库不会解决。他说，“希望能准确模拟蛋白质突变体的工具很快会出现”。
库莱希等人参与创办了非营利性人工智能研究联盟OpenFold，他们在AlphaFold数据库基础上做了进一步改造。2022年6月28日，OpenFold发布了其开发的第一个能预测蛋白质结构的AI模型，该模型是基于谷歌DeepMind和华盛顿大学蛋白质设计研究所的工作而开发的。OpenFold内部评价是，该模型比AlphaFold2平均精度更高，运行时间更快。
不过，山东大学数学与交叉科学研究中心教授杨建益（从事蛋白质结构预测）告诉《环球科学》，AlphaFold2已经很好用了，部署也很简单，对硬件要求并不高，有图形处理器（GPU）就够，很多公司和高校都在用，速度还很快。他说，“我个人并不太看好OpenFold，复现AlphaFold2的训练过程意义并不大，我自己也测试过OpenFold，它的性能并不如AlphaFold2。”
封面图为蛋白质Pfs48/45，它是疟原虫体内的一种关键蛋白质。科学家利用AlphaFold破解了其三维结构，推动了相关抗体的研发。来源：DeepMind
https://www.nature.com/articles/d41586-022-02083-2
https://www.ebi.ac.uk/about/news/technology-and-innovation/alphafold-200-million/
https://www.deepmind.com/blog/alphafold-reveals-the-structure-of-the-protein-universe
https://www.theguardian.com/technology/2022/jul/28/deepmind-uncovers-structure-of-200m-proteins-in-scientific-leap-forward
https://www.newscientist.com/article/2330866-deepminds-protein-folding-ai-cracks-biologys-biggest-problem/
https://www.technologyreview.com/2022/07/28/1056510/deepmind-predicted-the-structure-of-almost-every-protein-known-to-science/
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