生物技术考研，生物技术考研科目有哪些
西部证券医药组
时间：2022年4月17日
主题：基因及生物技术十四五规划交流
联系人：西部医药李梦园/程苏恒/何敏秀
以下内容仅代表专家观点
Q:基因及生物技术十四五规划预计的推出时间及框架是什么？
A:今年三月已经有指南推出，覆盖范围很大，其中有涉及基因及生物技术，进一步可细化为类器官、干细胞等领域，预计在未来2-3年会有更详细的规划推出。
从2012年首次发现基因编辑技术开始，经过十年的发展，基因编辑技术已经非常成熟，2020年诺贝尔奖化学奖颁给了发现基因编辑技术的两位女性科学家先驱，基因编辑技术已经到了可以转化推进的阶段。基因技术包括很多底层的技术，包括合成生物学、生物药等，随着对基因的认识逐渐加深，从源头的靶标发现，到疾病的基因和表型的关系，再到针对性地设计相应的基因线路，整个的逻辑元件越来越清晰，有更多的可操控性。从DNA到RNA再到蛋白，各个方向齐头并进，已经进入到生物科技的寒武纪爆发的大时代。整个框架从药物的角度出发，原先是小分子化药到抗体、蛋白，接下来可能会是核酸药、基因治疗的时代。基因测序作为代表性的技术，成本已经非常低，所以有大面积应用的可能性。
Q:基因及生物技术十四五规划预计2-3年推出，是分赛道分别推出还是完整的规划一次性推出？
A:应该是逐步推出，对于已经了解较深或者国内产业基础较好的领域推出更快，对于一些不太明朗但具有前瞻性优势的领域会更谨慎地推出细则。例如创新疫苗领域，国家已经在不同层面推进五条路径，对于mRNA疫苗，国内和国外的差距较大，而经过新冠疫情的验证，mRNA疫苗比其他四种路径的疫苗更具有优势，所以在mRNA疫苗这个细分领域规划的推出会更快一些，国家会重点推进这个技术差距较大的环节。
Q:十三五生物技术的创新规划包括基因测序、免疫疗法、创新疫苗、抗体等的执行情况如何？十四五规划时领域会有哪些改变？
A:
一、基因测序的核心点是之前使用国外的仪器设备做采集、收集数据，从而开发应用场景，国内应用场景的产品和服务不一定比国外差。之前国内没有自己的测序仪，全部是基于illumina的平台，而17年至今，在上游的测序仪上有一些相应的公司已经投产，有的在临床测试的阶段，有的在研发阶段，虽然数量不是很大，但是包括了二代测序、三代测序，甚至四代测序，这个产业的发展已经蔚然成风，后续还会有跟进者。总体来说，国内已经从简单的测序应用向上游延伸，包括上游的核心元部件、测序仪、酶、光学等，这些在17年之前是基本没有的，华大基因是通过收购CG获得一些技术元件等进行改装。基因测序在上一个五年计划中已经有很大的发展。
二、免疫疗法方面，之前几年对于PD-1、PD-L1的管线已经非常拥挤，国外的产品国内可以很快跟上，目前已经到大幅降价、集采的阶段，甚至在国内市场拥挤的情况下需要考虑出海，而出海并不容易，有很多海外的法规要求限制。
三、疫苗方面，17年针对是主要是传统路径的疫苗，例如重组、灭活、亚单位疫苗等，没有注意到mRNA疫苗，当时美国已经有公司在做mRNA疫苗了，而进展相对缓慢，所以国内在mRNA疫苗领域其实没有大的突破进展，但是有一些以代理、分销、自研模式逐步发展起来公司。
四、抗体药物是近几年发展较快的一个领域，之前研究的较少，所以政策导向是非常重要的，会引导产业的布局和发展。
五、AI在医学领域的应用主要是辅助诊断方面，但是大家对AI的预期过高，认为AI可以在临床辅助诊断方面取代医生的作用，在这方面需要认真谨慎地看待，很多公司在如何商业化方面还没有找到合适的路径。
Q:目前国内三代基因测序方面有哪些公司市场竞争力较强？
A:以NGS为代表的基本称为二代，三代是单分子测序和长读长测序，以Oxford Nanopore Technologies公司为代表，目前国内研发三代的公司较少，在酶学等底层技术方面存在不足，齐碳科技进展较好，但是整体国内还没有到推出产品的阶段，还是在研发。真迈生物在研发单分子测序，但是推出的产品是二代，因为Illumina在一些底层化合物的专利将到期，所以真迈生物希望抓住机会实现国产化的替代，也是一个较好的方案。二代测序主要是华大基因基于CG平台开发的产品，其他产品很少有自研的，更多是贴牌的。
Q:像华大这样二代开发得较好的公司在国内想要实现国产替代进口会用什么模式克服医院端转换的成本？
A:目前有一些进院，但是更多的是与政府或医院联合共建精准医学联合实验室进行一些投放，不是单纯地卖测序仪，同时提供一些测序服务，以打入市场。另外会和做检测服务类的第三方检测、基因检测公司合作，提供相应的设备，基于设备进行开发报证，从而获取一定的市场份额。
Q:华大基因以上三条战略的投入占比情况如何？
A:我认为是共建精准联合实验室的模式会更多一些，医院直接采购会少一些。而检验公司方面由于仪器设备较贵、通量较高，不知道通量是否能跑起来，这是一个潜在问题，以燃石医学为代表，营收额不算多，4-6个亿的规模，没有实现放量。
Q:华大基因早期的技术与Illumina有些相似，涉及到专利纠纷，当Illumina专利到期后，是否及不存在这个问题？
A:2013年华大基因收购美国Complete Genomics(CG)公司，CG当时排名第三或是第四，在CG的基础上，华大基因做了很多改动、研发和再创新，确实面临一些专利的问题，但是后面改了很多关键的步骤、方法和试剂，建立了自己独特的优势。近期与Illumina的专利官司，华大基因称Illumina没有提供实质性证据证明其专利的非显而易见性（nonobviousness）以及华大基因的故意侵权意图。所以在专利方面虽然有一些争端，但是很快华大基因的测序仪可以进入美国或者欧洲市场，华大基因确实在底层技术上做了很多自主研发，一是为了避开专利，二是当Illumina专利到期后，华大基因将有更多的机会。
Q:华大基因的优势主要体现在成本端吗？低多少？
A:成本端是一方面，国内市场在同等数据量产出的仪器上，Illumina的NovaSeq系列和华大基因的DNBSEQ-T7平台相比，华大基因的成本更低。从检验公司使用Illumina的NovaSeq系列和华大基因的DNBSEQ-T7平台的价格来看，Illumina是50-60元，华大基因是25-30元。
Q:mRNA疫苗产业链中上游制造业环节存在卡脖子的情况，上游各个环节国产化的水平如何？后续进口替代哪些环节将率先被替代？
A:mRNA疫苗国内公司水平和以美国为代表的公司水平差距较大，国内有艾博、斯微等代表企业，但是从推进速度来看，还处于临床阶段，艾博处于三期临床，斯微处于一期临床，而国外的公司如Moderna在一年前已经开始销售，所以在推进速度差距较大，但是根本的还是供应链上的差距。
中国在mRNA疫苗方面只发展了2、3年，斯微之前不是想做mRNA疫苗，更多是想做mRNA治疗肿瘤的疫苗，但是由于新冠疫情的发生，在2020年初才开始mRNA疫苗的项目。在整个产业链中，一是mRNA序列的设计，国内企业没有很多经验，经验最丰富的是Moderna公司，在十几年前就开始做了；二是递送系统，以LNP为代表的递送能力已经得到验证，但是国内有相应的核心技术平台能力的公司是很少的，LNP核心的专利在海外公司手中，如Arbutus、Moderna，想要绕开专利壁垒是较难的，所以国内公司尝试做自己的递送方法，例如斯微开发LPP，艾博开发LNP，但是效果差距较大；三是除了技术和设计方面，mRNA底层的原料、设备方面国内外也有很大差距。mRNA的合成是一个很长的过程，序列设计完成后，进行质粒线性化，包括噬菌体启动子（T7）-5 UTR-开放阅读框（ORF）-3个非翻译区（UTR）-polyA，然后通过体外转录（IVT）将前mRNA5’端加帽子。国内生命科学上游这种产业很少，近期诺唯赞、百普赛斯等抓住了上游原料、酶、蛋白的机会，这些之前90%以上是被海外垄断的，设备工艺上有很多挑战。LNP封装mRNA环节中基于微流控、涡流的混合方面国内之前并没有太多研究，只有一些学术的文章，所以需要很多摸索的过程。上游的试剂、耗材、酶、纯化分离的膜等都非常缺乏，整个工艺的性能都赶不上国外公司，国内公司以艾博为代表，即使疫苗能够获批，后续工艺能否稳定地进行生产也是一个问题。生产的安全性和稳定性问题的解决是需要国内的企业长期投入进行创新的。mRNA疫苗是新冠带来的短视的需求，但是mRNA本身对于传染病的治疗效果可能更好，成本更低，或者在其他的治疗领域（自身免疫性疾病、遗传病、再生医学、肿瘤免疫治疗）有很多应用，是一个颠覆性的平台技术，应用前景非常广泛。
Q:二代基因测序现在主要运用于肿瘤患者的靶点测序、药物愈后评估，另外是针对健康人群的液体活检及疾病预测，那三代基因测序相较于二代的优势在哪里？能够去解决哪些临床上还未解决的问题？可创造出的增量市场在哪？
A：二代基因测序已经在许多临床方面做了尝试，有些可能已经成熟的落地的商业化了，还有一些还在摸索当中。二代测序的基本原理是高通量测序的方法，一边合成一边测序（SBS方法），所以对于片段的长度是有要求的，基本上以150个bp到250个bp为主。首先必须要用酶学或者机械超声的方法将把基因组相应的序列进行切割打断，对于样本会有一些损伤。其实对于三代测序来讲的话，一个是单分子或者单碱基的分辨率，第二就是它的读长，目前主要是往这两个方向去走。单分子的准确性的话，三代水平不如二代，多次测序，三代的准确性可以提升。另外三代读长方面其实确实比二代是明显有优势的，所以像以Nanopore为代表的，对于一些比较长的基因组能够比较快速的直接读取出来。
从这个角度的话，它的应用潜力或者场景更多是对于基因组的结构变异的分析，三代可以完整的读的这个长度的 DNA，结果较为准确。另外就是在某些情况下，它能够更快的去发现一些基因组的信息，比如针对一些感染传染病或者突然爆发的一些未知的微生物的上，它分析的速度较快。或者在遗传的分子育种这个方面，也有较好的一个应用的前景。所以其实三代测序并不是说我们跟二代测序是完全一个对立的关系，我觉得应该还是会互补。毕竟二代测序比较成熟，而且能做的事情非常多，对于二代测序能触碰不到的一些领域可能三代测序能够较好的运用，两者不是完全的一个取代关系。
Q：就目前水平，同靶点成药的研发成本，mRNA和单抗的生物药，两者之间的成本差异？
A：成本方面不是很清楚，我感觉成本更多的是依赖于经验的累积，但是以mRNA的路径去做的话，还要结合上下游的情况，比如设备、工艺、原材料。其中这个行业目前还处于起步阶段，还未成熟，不好进行评估。但是整体感觉mRNA的方法有点降维打击，所以一旦产业链成熟，价格应该是要比抗体便宜一些。但是还需要比较两者的性能，以药物进化的趋势，遗传性的高脂血症，传统类的他汀类的药物到10年前出现单抗的药，两周注射一次，性能已经提升许多了。2019年诺华获得Inclisiran的开发权，它属于小干扰RNA（siRNA）类，可以做到一年两针控制血脂。当药物进化后，其性能提升，即使目前成本较高，当用量提升后，价格会有所下降。
Q：mRNA创新药的研发，目前遇到的最大的瓶颈是在什么方面？比如像成药机理研究、蛋白设计、质粒合成、IVT和体外转录，哪方面难度较高？
A:在成药性方面，首先是要解决递送系统，之后如果进行常规的合成，会有很多问题。因为其是外源性物质，要尽可能低的免疫原性，第二其结构较为稳定能够较好的表达。以LNP或者阳离子的脂质体去胞吞mRNA，其结构的稳定性以及后续其如何逃逸endrsome、lidrsome这样的核内小体，这个设计是很有难度的，同时mRNA序列中需要一些特殊的核苷酸的修饰，比如假尿苷，不然其后续的表达会受到制约。质粒合成不是问题，但是在转录、反转录加帽这个领域，国内公司能自己做酶的较少，像恺佧、翌圣生物，且更多的是模仿国外的技术，但是可以通过分子酶的改造和一些结构生物学的方法去提高酶的性能，我们在试剂酶方面还是较弱，更多的在成药性的设计，序列的优化以及算法，国内做的不好，百度之前有做针对mRNA疫苗的设计算法，是10分钟可以将病毒的mRNA序列设计出来，这只是算法层面，到真正应用于临床的效果难以判断。
Q：纳米孔更新的方向除了蛋白孔结构的更新，还有哪些方面的创新空间，国内有没有follow这个技术的？
A：相应的酶有很大的提升空间，包括国内做二代测序的也是面临这个挑战，对于测序相关酶的定向改造依然有很大的空间，它会影响测序的速度以及精准度。国内做的比较好的是齐碳科技，其他的还有待提升。
Q：不同企业的寡核苷酸和引物合成技术平台的差异大吗？国内哪几家企业做的比较好？
A: 国外IDT（已被丹纳赫所收购了）及Twist Biosciences做的较好，国内有做替代化的，比如纳昂达(南京)，北京的擎科，上海有几家提供探针的服务，但是他们合成平台上没有什么创新，做的较少，若国内公司后续在这方面发展，更多的竞争的是质量和成本。
Q：海外兴起的从头设计蛋白的技术，会加速mRNA药物的研发吗？
A:用AI的方式去直接设计蛋白质，会促进mRNA药物的研发，三维的蛋白结构经AI的预测后，会有助于二维RNA的设计，但是AI不一定完全拟合实际且发展不成熟，更多的是要与现有的实验结合。
Q：像基因编辑、CRISPR-Cas9领域对于引物的需求增速是不是较快？
A：基因编辑中与引物之间没有特别大的联系，那引物在基因的扩增及合成运用的是比较多的，就像最近新冠PCR检测对于引物的需求是比较大的，但是其占上游试剂的比重较小，更多是酶的比重，所以引物的市场量不会太大。
首发自G 号：纪要私享圈（M.F.领 A 股研报）
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