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导语：
BODIPY是最常用的荧光染料之一，具有吸收和发射谱狭窄、摩尔消光系数大、量子产率高以及发射波长可调节性等优点，被广泛运用于活细胞成像、电致发光器件和光动力治疗等领域。然而，由于BODIPY存在水溶性差，斯托克斯位移小等缺点，限制了其在体内和临床上的应用。对BODIPY进行结构修饰，改善其生物成像相关的物理化学性质是当前研究热点。近日，四川大学华西医院吴昊星教授课题组在该领域取得新进展（Org. Lett.2022, 24, 3368-3372；DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01118 ）。
在BODIPY骨架修饰的众多策略中，meso位修饰因其靠近分子骨架，易调控BODIPY荧光性质，且位于分子对称轴上，易于合成，从而受到广泛关注。目前对BODIPY meso位C-取代基团进行修饰已经被广泛地研究。但meso位引入N-取代基团的修饰策略却鲜有报道。因为氨基可以通过简单的反应（如烷基化、酰胺化和还原胺化）很容易地用不同的官能团进行修饰，以调节 BODIPY 的光物理性质，同时N上孤对电子可以参与荧光猝灭。因此，中间位N-取代基团修饰策略在调整发射波长、增加水溶性和斯托克斯位移上有很大的修饰和调节空间，可以根据需要制备结构多样并且性能优秀的BODIPY，从而能极大地改善 BODIPY的物理化学性质并扩展其在生物医学领域的应用。
图1 BODIPY meso位氨基酰化策略（图片来源：Org. Lett.）
之前的研究表明，用二烷基或单烷基取代的meso氨基修饰通常会导致蓝移，这会降低生物成像的实用性。因此，作者推断引入吸电子基团（EWG）取代的氨基会降低最低未占分子轨道（LUMO）的能量以及其与最高占据分子轨道（HOMO）的能量差，从而引起发射波长红移。作者以meso硫甲基BODIPY为起始原料，经过亲核芳香取代反应（S N Ar）和酰基化反应获得BODIPY2–6，再经过Knoevenagel缩合反应得到近红外BODIPY染料7–10。通过该策略可以将丰富的功能化基团引入BODIPY分子中，比如叠氮、炔、短肽、单糖、PEG链，进而拓展BODIPY的功能和应用范围。该修饰策略与传统BODIPY相比，所得的探针在保持较高分子亮度的同时，酰基的引入能够引起明显的红移现象，最高可红移180 nm。其中，NIR-II BODIPY8的最大发射波长达到902 nm，斯托克斯位移可达到129 nm。BODIPY骨架水溶性差的问题极大限制了其在生物医学中的应用，在BODIPY中引入水溶性生物小分子，能够提高BODIPY的水溶性和生物靶向性。作者通过在meso酰胺引入短肽（4,5）、单糖（6）和PEG链（9）结构得到新的BODIPY结构。与传统BODIPY相比， BODIPY的水溶性得到显著提高。
图2 meso酰胺BODIPY的合成及其物理化学性质（图片来源：Org. Lett.）
这种BODIPY探针修饰策略也可以非常容易引入具有荧光淬灭和生物正交能力的四嗪分子，获得新型 BODIPY-四嗪荧光探针，该类探针具有超过100倍的生物正交荧光开启性质，同时具有良好的水溶性，并在活细胞上有良好的成像效果。
图3 BODIPY-四嗪探针的生物正交反应及活细胞预靶向成像研究（图片来源：Org. Lett.）
总结：
作者通过BODIPY meso位氨基酰化策略，制备一系列带有各种N-取代官能团的新型BODIPY染料，实现对BODIPY物理化学性质的调控，可以得到发射波长红移、水溶性提高、斯托克斯位移大和发射波长范围广（530-902 nm）等优点的BODIPY。同时，作者获得了稳定的meso-N-酰基-BODIPY-四嗪探针，该探针通过 IEDDA 反应，可用于活细胞预靶向成像。该策略在临床和基础研究中具有较好的应用前景。
相关研究结果发表于近期的Organic Letters上，四川大学为通讯单位，第一作者为团队博士生石维和实验师李杰，通讯作者为吴昊星教授和孙洪宝助理研究员，相关工作受到国家自然科学基金项目的资助。
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