复旦大学研究生，复旦大学研究生招生网
癌细胞如何逃避免疫检查点阻断的治疗作用在很大程度上是未知的。
2023年5月1日，复旦大学吕雷及同济大学徐艳萍共同通讯在Journal of Clinical Investigation（IF=19）在线发表题为“Targeting fibrinogen-like protein 1 enhances immunotherapy in hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究表明靶向纤维蛋白原样相关蛋白1可增强肝细胞癌的免疫治疗。该研究报道了纤维蛋白原样相关蛋白1（FGL1），一种新鉴定的免疫检查点配体，在肝细胞癌（HCC）中通过Lys 98的乙酰化修饰，其靶向蛋白酶体降解。Sirtuin 2（SIRT2）脱乙酰并稳定FGL1，从而促进免疫逃逸。
值得注意的是，SIRT2抑制剂AGK2在体外增强了FGL1的乙酰化并降低了FGL1蛋白水平。AGK2和程序性死亡配体1（PD-L1）阻断剂的组合有效地抑制了肿瘤生长并提高了小鼠的总生存率。此外，阿司匹林作为一种老药，可以在Lys 98处直接乙酰化FGL1，并促进其体外降解。阿司匹林增强了免疫治疗效果，诱导肿瘤消退，并延长了荷瘤小鼠的寿命。此外，SIRT2/FGL1轴在HCC样本中表达。总之，这些发现揭示了乙酰化介导的FGL1调节，确定了HCC免疫治疗的潜在靶点，并为HCC的临床治疗提供了一种有效的治疗策略。
特异性抗体阻断细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）可使20%的黑色素瘤患者获得生存益处，而阻断T细胞检查点受体或配体，如程序性细胞死亡1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1），在一些实体瘤中可获得高达30%-40%的应答。免疫检查点抑制剂（ICIs）也是正在开发的用于治疗肝细胞癌（HCC）的系统疗法的支柱。然而，只有15%-20%的HCC患者对ICI治疗有反应，并实现了客观缓解和延长生存期。因此，开发有效的肝癌全身治疗方法是癌症临床治疗中的一个迫切需要。
淋巴细胞活化基因3（LAG-3）是一种主要在活化的T细胞上发现的跨膜蛋白，具有抑制性受体的功能。与PD-1类似，LAG-3对CD4+和CD8+T细胞的增殖、活化和稳态都有负调节作用，并在应对病毒感染和肿瘤时作为CD8+T淋巴细胞的制动器。引人注目的是，最近的一项研究表明，FGL1是LAG-3的主要功能配体，独立于MHC II类（MHC-II）。FGL1和LAG-3之间的相互作用抑制抗原特异性T细胞激活。更重要的是，在小鼠体内消融FGL1可促进T细胞免疫，这表明FGL1是癌症免疫治疗的一个有吸引力的靶点，并可能介导对经典ICI治疗的耐药性。因此，研究FGL1的调节也很重要，这可能为提高PD-1/PD-L1阻断治疗的疗效和改善患者预后提供策略。
抑制SIRT2或阿司匹林治疗通过诱导FGL1的乙酰化和蛋白酶体降解促进癌症免疫治疗（图源自Journal of Clinical Investigation）
据报道，翻译后修饰（PTMs），包括磷酸化、泛素化和乙酰化，可以在生理和病理过程中为蛋白质提供精确的调节。非组蛋白的赖氨酸乙酰化是原核生物和真核生物中发生的一种进化保守的PTM。最近，越来越多的证据表明，乙酰化使蛋白质能够以微妙而有效的方式控制细胞信号和生物事件，乙酰化的调节作用可归因于催化活性、蛋白质-蛋白质相互作用、亚细胞定位或蛋白质稳定性的改变。考虑到FGL1在肿瘤免疫中的重要性，有必要确定FGL1是否乙酰化，并鉴定乙酰化的生物学功能。
该研究报道了FGL1可以在Lys 98处乙酰化，这导致其蛋白酶体降解。Sirtuin 2（SIRT2）使FGL1脱乙酰化并增加其蛋白质稳定性。值得注意的是，作者发现阿司匹林可以显著增加FGL1的乙酰化并促进其降解。重要的是，SIRT2的药理学抑制和阿司匹林治疗都使HCC对抗PD-L1治疗敏感。该研究揭示了免疫逃避HCC的可能分子机制，并提供了提高抗PD-1/抗PD-L1治疗疗效的策略。
https://www.jci.org/articles/view/164528
复旦大学研究生(复旦大学研究生招生网)