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  作者:Sophia

  导读:癌症患者对ICB治疗的原发性或获得性耐药性导致临床反应率低,仍然是一个巨大的治疗挑战。

  7月10日,浙江大学夏宏光、王东睿共同通讯在《Nature Communications》上发表题为“ARIH1 activates STING-mediated T-cell activation and sensitizes tumors to immune checkpoint blockade”的研究论文,描述了肿瘤通过ARIH1和ARIH1-DNA-PKcs-STING信号传导的缺失介导ICB耐药性的机制,并表明激活ARIH1是提高癌症免疫治疗疗效的有效策略。

  

  https://www.nature.com/articles/s41467-023-39920-5

  研究背景

   01

  肿瘤在其发生和发展过程中通过多种机制逃避免疫系统的监视。免疫检查点阻断(ICB)是参与肿瘤逃逸的主要途径。使用免疫检查点抑制剂,如程序性细胞死亡1(PD-1)、程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)治疗肿瘤显示出巨大的潜力。受益于ICB的患者比例较低,反应率约为20-40%,突出表明需要策略来提高ICB的抗肿瘤功效。据报道,PD-L1 表达阳性是免疫治疗反应的潜在预测指标。虽然一些三阴性乳腺癌(TNBC)患者具有较高的PD-L1表达,但在PD-1或PD-L1阻断的临床试验中,他们伴随着高免疫抑制,这反映在低水平的T细胞浸润和低临床反应率。许多人类癌症对ICB治疗没有反应,这些耐药肿瘤通常被CD8 T细胞浸润很差(冷肿瘤特性)。最近的研究表明,低剂量化疗药物顺铂增强抗PD-1/PD-L1免疫治疗效果,抑制耐药肿瘤生长,但其机制尚不清楚。

  ARIH1(也称为HHARI)是E3泛素连接酶环间(RBR)亚家族的成员之一,通过促进4EHP泛素化来调节蛋白质翻译和RNA加工以响应DNA损伤。此外,ARIH1被证明可以多泛素酸盐受损的线粒体,导致它们通过自噬清除。抑制的ARIH1减少了肺腺癌活检中的PD-L1降解,有助于癌症从抗肿瘤免疫中逃逸。然而,目前尚不清楚ARIH1是否通过参与其他途径而不是PD-L1降解来调节肿瘤免疫。

  研究进展

   02

  CD8 T细胞浸润不良与许多人类癌症类型的患者总生存期(OS)较低有关,并导致对抗PD-L1治疗的耐药性。为了模拟“冷肿瘤”特性,我们使用了4T1衍生的鼠TNBC模型,该模型已被证明对免疫疗法不敏感。为了检查顺铂是否可以提高PD-L1单克隆抗体治疗的疗效,我们用顺铂和/或抗PD-L1处理了4T1 TNBC模型。正如预期的那样,与lgG对照相比,单独抗PD-L1并没有减少肿瘤生长。然而,通过将抗PD-L1与顺铂相结合,观察到肿瘤生长显著降低,联合治疗组的生存率也大大提高。然后建立肺转移模型,静脉注射1T4细胞,优先导致肺部肿瘤病变。在该模型中,与单独抗PD-L1或lgG对照相比,用抗PD-L1和顺铂治疗的荷瘤小鼠导致肺部肿瘤结节更少。与单药治疗组相比,联合治疗组肿瘤中CD1和GzmBCD8 T细胞水平显著升高,流式细胞术和免疫组织化学均显示。这些数据共同表明,顺铂增强了PD-L1阻断的功效,并诱导CD1 T细胞对耐药肿瘤的活化。

  

  ARIH1在用顺铂和抗PD-L1抗体组合处理4T1肿瘤模型后积累。

  据先前报道,顺铂治疗导致细胞内和肿瘤内ARIH1水平显著增加,表明ARIH1可能参与增强组合组中的抗肿瘤T细胞免疫。为了测试顺铂增强PD-L1阻断疗法的抗肿瘤作用是否需要ARIH1,我们用Arih1敲低4T1细胞建立的皮下肿瘤模型测试了治疗效果。结果发现,使用Arih1-敲低,即使联合顺铂和PD-L1阻断疗法,肿瘤也会进展。与此一致,Arih1敲低的肿瘤在联合治疗后CD8 T细胞或GzmBCD8 T细胞浸润没有增加。因此,顺铂与抗PD-L1联合的优越抗肿瘤效力取决于ARIH1对肿瘤细胞的表达。

  研究意义

   03

  总之,我们的研究阐明了克服检查点阻断耐药性的机制,该机制由ARIH1的上调及其相关的T细胞介导效应调节。这些效应是由通过ARIH1-DNA-PKcs-cGAS轴激活STING途径驱动的。我们的工作表明,ARIH1可能是诱导STING激活的靶标,需要更多的研究来阐明ARIH1激活剂的治疗潜力。

  参考资料:

  https://www.nature.com/articles/s41467-023-39920-5

  注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

  

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