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导语
高选择性、高效、环境友好的绿色化学，已成为现代有机化学发展的趋势。近些年来，多米诺反应由于具有较高的单步反应效率和原子经济性，符合绿色化学的概念，受到了广泛的关注。双环呋喃结构是天然产物和生物活性分子中常见的结构片段，利用多米诺反应高效、快速的合成光学纯的双环呋喃结构具有重要意义和价值。近日，郑州大学梅光建教授课题组在手性磷酸催化不对称多米诺反应领域取得进展，首次实现三酮烯烃与吖内酯的区域选择性反转的多米诺反应，并用手性磷酸/水组合体系实现其催化不对称版本。相关成果在线发表于Green Chem.（DOI: 10.1039/d3gc01445b）。
前沿科研成果
三酮烯烃与吖内酯区域选择性反转的多米诺反应研究
烯酮是有机化合物中一种重要的结构单元，是许多天然产物和医药分子的重要合成砌块。在关于烯酮的方法学研究报道中，最经典的反应是亲核1,4-共轭加成反应。由于电子效应的存在，通常发生β-加成，而区域选择性反转的α-加成被认为更具挑战性。三酮烯烃在α位有两个酮羰基，在β位有一个酮羰基，是一种高度缺电子的不饱和羰基化合物。由于三酮烯烃的α位具有空间位阻，而且β位是电性有利的，这两种效应使三酮烯烃的β-加成反应最为常见。例如，吴安心教授等报道了三酮烯烃的β-加成-环化反应以合成呋喃衍生物和其他杂环的。卢一新教授等报道了一种NUSIOC-Phos催化的三酮烯烃与烯丙酸酯的β选择性串联反应，以制备双环缩醛化合物。实现三酮烯烃的区域选择性反转的α-加成具有挑战性，而且从未被报道过。要逆转区域选择性，克服电子效应和空间效应是关键。最近，梅光建教授课题组实现了Brønsted酸催化的三酮烯烃与2-吲哚甲醇的串联反应，构建了四环吲哚化合物。研究发现，使用不同的Brønsted酸可以逆转其化学选择性。因此，该团队设想三酮烯烃的区域选择性反转的多米诺反应否可行、立体选择性是否可以同时控制。在此，梅光建教授课题组报道了首例三酮烯烃与吖内酯的区域选择性反转的外消旋多米诺反应，并用手性磷酸和水催化实现其催化不对称版本。该反应所制备的双环呋喃结构是天然产物和生物活性分子中常见的结构片段，具有良好的应用价值。
图1. 三酮烯烃参与的多米诺反应（图片来源：Green Chem.）
首先以三酮烯烃1a和吖内酯2a作为模版底物对反应条件进行了优化。作者发现弱Brønsted酸和强Brønsted酸都能够催化反应，得到区域选择性反转产物3a，而正常的区域选择性产物未被观察到。令人惊讶的是，该反应可以在无催化剂条件下进行。经过条件的优化，该反应能够在无催化剂条件下以89%的产率和大于20：1的dr值得到目标产物3a。
图2. 反应条件优化 （图片来源：Green Chem.）
该反应表现出优异的底物普适性。一系列芳环、杂环取代的吖内酯，均可转化为相应的双环呋喃产物。同时，不同类型的三酮烯烃也可以作为理想的反应底物，以良好的收率和较高的非对映选择性得到目标产物。
图3. 底物适用范围研究（图片来源：Green Chem.）
在完成了外消旋的多米诺反应后，作者尝试了其催化不对称版本。手性磷酸（CPA）通过双氢键活化模式，是实现对映选择性控制和筛选的常见催化剂。作者设想以CPA催化可能实现三酮烯烃与吖内酯的不对称区域选择性反转的多米诺反应。然而，强烈的背景反应对这一假设提出了一个巨大的挑战。通过条件的筛选和优化，该不对成催化版本能够以较高的对映选择性得到目标产物3a。此外，经过简单的重结晶过程，对映选择性可以提高到一个完美的水平。
图4. 反应条件优化 （图片来源：Green Chem.）
该催化不对称反应同样具有优异的底物普适性，一系列芳环、杂环取代的吖内酯或三酮烯烃都能够以良好的收率和高对映选择性和非对映选择性得到双环呋喃产物。通X射线晶体学分析，确定了化合物(-)-3l的绝对构型。
图5. 底物适用范围研究（图片来源：Green Chem.）
为了阐明这一区域选择性反转过程的机理，作者进行了一些对照实验。首先，当使用苯基取代的吖内酯5作为底物时，没有发生反应，可能是由于其活性低于酯基取代的吖内酯1。使用单酮烯烃6能够得到正常的β-加成产物，而使用二酮烯烃8得到的是混乱的结果。有趣的是，当使用三酮烯烃9时，观察到β-加成引发的正常区域选择性产物10。9和1a之间唯一的区别是它们在二酮侧的取代基（甲基和苯基）。这种细微的差异可以导致完全相反的结果，这表明它们在过渡态之间的潜在相互作用。
图6. 对照试验（图片来源：Green Chem.）
根据目前的实验结果和以往的报道，作者提出了可能的反应路径。吖内酯烯醇化得到其活性形式2a。在所提出的过渡态TS-1中，通过正常的β-共轭加成以及后续的反应得到双环产物4a。另一方面，通过TS-2进行了α-加成得到双环产物3a。相比之下，TS-2可能比TS-1更有利，因为来自两个底物的两个苯环之间的π-π相互作用。因此，反应更有利于TS-2过程。而产生了区域选择性反转产物3a，而不是正常的区域选择性产物4a。当使用底物9时，空间效应主导了区域选择性，因为双键的两侧都有苯环。
图7. 可能的反应路径（图片来源：Green Chem.）
总结
该团队在无催化剂条件下实现了第一例三酮烯烃的区域选择性反转的多米诺反应，与之前的β-加成引发的多米诺反应相反，该反应是由区域选择性反转的α-加成引发的。此外，利用手性磷酸和水催化体系，可实现其催化不对称版本。该团队对这种区域选择性反转现象正在进行深入的研究，并且将在适当的时候进行更多的报道。
该工作近期发表在国际化学领域知名期刊《绿色化学》上（Green Chem. DOI: 10.1039/d3gc01445b）。郑州大学博士研究生符运栋为第一作者，郑州大学化学学院梅光建教授和黄利华教授为通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、河南省自然科学基金、河南省高校重点科研项目应用研究计划的大力资助。
课题组简介
梅光建教授课题组长期致力于不对称催化领域。主要研究方向：
1、天然产物全合成导向的方法学研究：以特定复杂生物活性天然产物为目标分子，设计开发系列高效合成方法学，快速构建其核心骨架，继而实现天然产物的快速全合成。
2、轴手性骨架结构的催化不对称合成：设计系列基于轴手性结构的优势骨架，通过手性磷酸催化实现催化不对称合成，以此为基础，发展多种轴手性催化剂和配体。
3、手性双锌不对称催化：发展系列基于手性双锌催化的合成方法学，快速构建多种手性杂环骨架化合物。
教授简介
梅光建教授，2007年至2011年，郑州大学，学士学位；2011年至2016年，北京大学，博士学位；2016年至2018年，江苏师范大学，副教授；2018年至2021年，新加坡国立大学，博士后；2021年5月至今，郑州大学化学学院，教授。
主要从事天然产物以及活性药物分子全合成导向的方法学研究，包括廉价金属以及有机小分子参与的不对称转化。以第一或通讯作者在国际知名SCI刊物（Chem、Chem. Soc. Rev.、Angew. Chem.、Int. Ed.、ACS Catal.、Org. Lett.、Chem. Commun.等）发表学术论文60余篇，h-index 32；现任Green Synthesis and Catalysis、Chinese Chemical Letters、《有机化学》青年编委。
邀稿
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