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重度抑郁障碍 (Major depressive disorder, MDD) 是一种常见且往往严重的多因素情绪障碍，具有增加残疾、死亡率和更高共同发病的年龄相关躯体疾病风险，包括中风、心肌梗死和糖尿病。重度抑郁症与自杀风险增加显著相关。令人震惊的是，重度抑郁症的全球发病率正在稳步和逐步增加，预计到2030年，它将成为疾病负担的主要原因。重度抑郁症有很高的复发率，超过三分之一的重度抑郁症患者在接受标准药物治疗后仍未获得应答。许多危险因素和病因模型已经被提出作为重度抑郁症的基础，然而，精确的神经生物学机制尚未被确定。
2022年10月28日，南京医科大学周其冈、朱东亚及厉廷有团队合作在Science杂志在线发表题为“Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN”的研究论文，该研究设计了一种快速起效的抗抑郁药，可能作为一种新的快速作用于MDD的治疗方法。
重度抑郁障碍(MDD)是最常见的精神障碍之一。目前抗抑郁药物的主要靶点是血清素转运体(serotonin transporter, SERT)。然而，SERT抑制剂有严重的局限性:(i)它们至少需要3 – 4周才能生效，(ii)只有部分患者在治疗后恢复，(iii)它们有广泛的副作用，包括一些患者的自杀。
据报道，氯胺酮可快速激发抗抑郁反应。低剂量氯胺酮可有效抑制患者的自杀倾向，并在给药数小时内对70%难治性抑郁症患者有效。然而，潜在的成瘾性和精神分裂症的风险引起了关注。因此，科学家们仍在寻找新的、快速作用的抗抑郁靶点和化合物。
中缝背核(dorsal raphe nucleus, DRN)是大脑中5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)的主要来源。它投射到大脑皮层和边缘系统，在调节抑郁情绪中起着重要作用。DRN中5-HT/5-HT1A自受体(5-HT/5-HT1A autoreceptor, 5-HT1ARauto)的作用与皮质和海马(hippocampus, HPC)中5- HT /突触后5-HT1A异受体(5-HT1A heteroreceptor, 5-HT1ARheter)的作用完全相反。在生理条件下，DRN中躯体树突细胞5-HT1ARautos的激活会抑制血清素能神经元的神经放电，导致皮层、HPC和大脑其他部位5- HT释放减少。在抑郁状态下，DRN 5-HT1ARautos高度活跃，导致5-HT神经元放电频率降低，突触间隙内5-HT水平降低，突触后5-HT1ARheters失活。SERT抑制剂同时激活生长树突5-HT1ARauto和突触后5-HT1ARheters。5-HT1ARautos的脱敏在治疗后数周内打破了5-HT1ARautos和5-HT1ARheters之间的平衡，并通过突触后5-HT1ARheters诱导抗抑郁作用，这表明DRN5-HT/5-HT1ARauto信号通路增强是SERT抑制剂延迟起效的主要原因。
神经元一氧化氮合酶(Neuronal nitric oxide synthase, nNOS)通过nNOS和SERT在DRN中的物理相互作用控制SERT的细胞表面定位。SERT的细胞表面定位决定了DRN细胞间5-HT的浓度，从而决定了DRN 5-HT1ARautos的功能。假设从nNOS中分离SERT可能通过增强SERT功能来减少DRN 5-HT/ 5-HT1ARautos的信号传递，从而增强DRN血清素能神经元的激活。如果情况确实如此，那么SERT-nNOS相互作用阻断剂(snib)可能产生快速起效的抗抑郁作用，而不具有目前单胺类抗抑郁药物的缺点。
在这项研究中，研究人员合成了选择性的SERT-nNOS解偶联先导化合物ZZL-7，发现ZZL-7在注射后2小时发挥抗抑郁作用，是一种新的具有快速起效的候选抗抑郁药物。
近年来，氯胺酮被发现通过阻断NMDA受体，发挥快速起效抗抑郁效果。氯胺酮又称“K粉”，是一种毒品，具有成瘾、致幻等严重的副作用，严重限制了其应用。而该研究发现了一个全新的快速起效的抗抑郁靶点，其解偶联剂能够快速起效，无氯胺酮类似的副作用，并且有可能克服第三代抗抑郁药物依赖于5-羟色胺自身受体脱敏的缺陷，发展全新一代抗抑郁药物。
ZZL-7作用机制（图源自Science ）
进一步发现ZZL-7通过破坏中缝背核(DRN)中血清素转运体(SERT)和神经元一氧化氮合酶(nNOS)之间的相互作用发挥作用。通过慢性不可预知的轻度应激(Chronic unpredictable mild stress, CMS)选择性增加小鼠DRN中的SERT-nNOS复合体。DRN中SERT-nNOS相互作用的增强导致了抑郁样表型，并解释了CMS诱导的抑郁行为。中断SERT-nNOS相互作用可通过增强前脑回路中的血清素信号产生快速抗抑郁作用。
综上所述，该研究发现了一种小分子化合物ZZL-7，在治疗2小时后产生抗抑郁效果，且没有不良副作用。这种化合物，或类似的试剂，可以作为一种新的、快速作用于MDD的治疗方法。
http://doi.org/10.1126/science.abo3566
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